1. Daraxonrasib (Rasonque): RAS(ON) in der Zweitlinie
RASolute 302 randomisierte 500 Erwachsene mit vorbehandeltem metastasiertem duktalem Adenokarzinom (248-mal Daraxonrasib 300 mg oral täglich, 252-mal Chemotherapie nach Wahl). Rund 92 % trugen RAS-G12-Mutationen. Medianes Gesamtüberleben 13,2 versus 6,7 Monate, Sterberisiko −60 % (HR 0,40). Progressionsfreies Überleben 7,2 versus 3,6 Monate (HR 0,49). Objektive Ansprechrate 31,6 % versus 11,2 %. In der RAS-G12-Gruppe praktisch identisch (OS 13,2 vs. 6,6 Monate). Schmerz und Lebensqualität verschlechterten sich später. Die FDA ließ das Präparat Ende August für Metastasen nach mindestens einer Vortherapie oder bei Ungeeignetheit für Mehrfachchemo zu — ohne zwingenden Mutationsnachweis, obwohl die Studie testete. Zulassungstext: FDA. Phase-3-Kern: NEJM DOI 10.1056/NEJMoa2605555; frühe Dosisfindung: DOI 10.1056/NEJMoa2505783. Deutsch: Medscape. Einordnung: Erstmals greift ein oraler RAS(ON)-Multihemmer den Treiber an, der 90 % der PDAC trägt — nicht nur eine G12C-Nische. Verdoppeltes OS in der Zweitlinie ist für dieses Krankheitsbild ungewöhnlich. Es ist keine Heilung: Median 13 Monate bleibt kurz. Hauttoxizität (bis 86 %, Grad 3 um 10 %), Durchfall, Mukositis und Fatigue steuern den Alltag. Wer für FOLFIRINOX oder GnP ungeeignet ist, bekommt jetzt eine zugelassene Alternative statt reiner Monochemotherapie. RAS-Test bleibt sinnvoll für Studien und Resistenzlogik, ist laut Label aber keine Pflicht. Nächste Frage: Erstlinie plus Chemo (Breakthrough Mitte September, ORR 58 % plus GnP in kleinen Kohorten) und Adjuvanz nach Resektion (RASolute 304). In Deutschland zählt EMA/G-BA — bis dahin Expanded Access oder Import nur einzeln.
2. Erstlinie: Daraxonrasib ± GnP
Kleine Phase-1/2-Kohorten bei unbehandeltem RAS-mutiertem mPDAC: Monotherapie ORR 47 %, Krankheitskontrolle 92 %, 6-Monats-PFS 71 %, 6-Monats-OS 83 % (n≈38–40). Plus Gemcitabin/nab-Paclitaxel: ORR 58 %, DCR 90 %, 6-Monats-PFS 84 %, 6-Monats-OS 90 % (n=40). Die FDA vergab Breakthrough für die Kombination in der Erstlinie (16. September). RASolute-Folgestudien prüfen Kombi versus Chemo und den Einsatz nach Operation. Einordnung: Ansprechraten über 50 % plus GnP sehen besser aus als historische 30–40 % mit Chemo allein — aber n=40 ist keine neue Leitlinie. Toxizität addiert sich: Chemo-Zytopenie plus RAS-Haut/GI. Wer fit für mFOLFIRINOX ist, bleibt vorerst im etablierten Regime, bis Phase 3 OS liefert. Unfitte GnP-Kandidaten sind die logische Brücke. Molekulare Re-Analyse bei Progress (weitere RAS-Varianten, Bypass) wird Pflicht, sobald mehr Patientinnen und Patienten länger leben.
3. Tumor Treating Fields lokal fortgeschritten
PANOVA-3 (n=571, unbehandelt, lokal fortgeschritten, nicht resektabel): TTFields plus Gemcitabin/nab-Paclitaxel versus dieselbe Chemo. Medianes OS 16,2 versus 14,2 Monate (HR 0,82; p=0,039). PFS nicht signifikant (10,6 vs. 9,3 Monate). Schmerzfreies Überleben 15,2 versus 9,1 Monate (HR 0,74). Hautreaktionen milde bis mäßig, Gerät täglich am Abdomen. PMA bzw. Gerätezulassung (Optune Pax) stützt sich auf diese Daten; Berichte und Nachlauf liefen Ende September weiter (CancerNetwork / JCO, OncLive). Einordnung: Zwei Monate OS und klar weniger Schmerz sind für LAPC messbar, aber klein. Der Gewinn sitzt in Symptomkontrolle, nicht in Resektabilität. Adhärenz (Stunden/Tag, Hautpflege) entscheidet so stark wie die Physik. Metastasen sind nicht die Zulassungspopulation. TTFields ersetzt weder Induktionschemo noch die Frage nach späterer Exploration. In Tumorboards: Angebot für Motivierte mit lokalem Schmerzproblem, nicht Pflicht für alle LAPC.
4. Elraglusib plus GnP (Phase 2)
Randomisierte Phase 2, 233 unbehandelte mPDAC, 60 Zentren: GSK-3β-Hemmer Elraglusib plus GnP versus GnP. Medianes OS 10,1 versus 7,2 Monate, Sterberisiko −38 %. 1-Jahres-OS 44 % versus 22 %; mit 2 Jahren noch etwa 13 % versus 0 %. Grad-3-Ereignisse nur mäßig häufiger. Phase 3 ist in Planung (Mayo Clinic). Einordnung: Signal in der Erstlinie, Effektgröße kleiner als RASolute in der Zweitlinie. GSK-3β ist ein anderer Hebel (Wnt/Immunmetabolismus), kein RAS-Ersatz. Ohne Phase-3-OS kein Standard. Kombination mit Daraxonrasib wäre biologisch interessant und toxikologisch riskant — das gehört in Studien, nicht in Off-Label-Stapel.
5. PAAG-Quadrupel und neoadjuvant PAXG
Phase 2, unbehandeltes mPDAC: Penpulimab (PD-1) plus Anlotinib plus nab-Paclitaxel/Gemcitabin versus AG. PFS 7,8 versus 4,5 Monate; ORR 49,5 % versus 25,9 %; DCR 93 % versus 72 %. OS 13,9 versus 10,5 Monate, noch nicht reif (p=0,07). Quelle: ASCO GI / Targeted Oncology. Unabhängig: PACT-21/CASSANDRA, neoadjuvant PAXG versus mFOLFIRINOX bei resektablem/borderline PDAC — EFS 16,0 versus 10,2 Monate (HR 0,63), Grad ≥3 vergleichbar (Lancet-Linie, AIO-Kontext: AIO Pankreas). Einordnung: PDAC bleibt immunologisch „kalt“; ein PD-1-Quadrupel braucht Biomarker, sonst Toxizität ohne OS. PAXG neoadjuvant ist die praktisch relevantere Nachricht für operable Stadien in Europa: gleiche Schwere, besseres EFS. Vor Resektion zählt CA19-9-Abfall und Bildgebung, nicht das Label allein. KRAS-Wildtyp (selten) gehört ins Register — dort sitzen andere Targets als Daraxonrasib.