Onkologie
1. Divarasib vs. Sotorasib/Adagrasib bei vorbehandeltem KRAS-G12C-NSCLC (Krascendo 1)
Die Phase-3-Studie Krascendo 1 (LBA5, ESMO 2026) verglich den Next-Generation-KRAS-G12C-Inhibitor Divarasib direkt mit den zugelassenen Erstgenerations-Inhibitoren Sotorasib oder Adagrasib bei 338 Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS-G12C-mutiertem NSCLC. Nach median 14,3 Monaten Follow-up betrug das mediane PFS (BICR) 9,8 Monate mit Divarasib versus 5,7 Monate im Kontrollarm (HR 0,58; 95 %-KI 0,44–0,76; p < 0,0001). Das mediane OS lag bei 17,7 versus 12,0 Monaten (HR 0,56; 95 %-KI 0,41–0,78; p = 0,0005), was einer relativen Risikoreduktion von 44 % entspricht. Die bestätigte ORR betrug 58,4 % versus 32,3 %, die mediane Ansprechdauer 11,9 versus 6,9 Monate. Grad-3/4-TRAEs traten seltener auf (24,6 % vs. 34,5 %), Hepatotoxizität war niedriger, gastrointestinale Toxizität etwas höher. Die Ergebnisse wurden zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert. NEJM | ESMO. Einordnung: Dies ist die erste direkte Head-to-Head-Studie, die einen OS-Vorteil einer Next-Generation-KRAS-G12C-Inhibition gegenüber den etablierten Optionen zeigt. Divarasib rückt damit in die Position eines potenziellen neuen Standards in der Zweitlinie. Die günstigere Hepatotoxizität könnte die Kombination mit Immuntherapie erleichtern. Offene Fragen bleiben zur Erstlinie, zu ZNS-Aktivität und zur Resistenzentwicklung. Für die Praxis bedeutet das: Bei KRAS-G12C-NSCLC nach Progress auf Chemo/IO sollte Divarasib priorisiert werden, sobald verfügbar; bis dahin bleibt die Wahl zwischen Sotorasib und Adagrasib.
2. Daraxonrasib bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom – Subgruppenanalysen (RASolute 302)
Daraxonrasib, ein oraler multi-selektiver RAS(ON)-Inhibitor, zeigte in der Phase-3-Studie RASolute 302 (publiziert im NEJM Mai 2026) ein medianes OS von 13,2 versus 6,7 Monaten gegenüber Chemotherapie bei vorbehandeltem metastasiertem PDAC (HR 0,40). Auf dem ESMO 2026 wurden Subgruppenanalysen (LBA82) präsentiert: Der OS-Benefit bestand über RAS-Genotypen hinweg (u. a. KRAS G12D HR 0,49; G12V HR 0,32; G12R HR 0,61). Auch das PFS war günstiger (Gesamt-HR ca. 0,55). Die ESMO-Guidelines haben Daraxonrasib bereits als Option nach Chemotherapie-Progress bei RAS-G12-mutiertem mPDAC empfohlen. NEJM (RASolute 302) | ESMO Update. Einordnung: Daraxonrasib hat die Zweitlinientherapie des metastasierten PDAC fundamental verändert – erstmals ein klarer OS-Vorteil gegenüber Chemotherapie in dieser schwierigen Situation. Die Subgruppen bestätigen die breite Aktivität über häufige RAS-Mutationen, was dem multi-selektiven Mechanismus entspricht. In der Praxis ist Daraxonrasib (wo verfügbar) der bevorzugte Standard nach Progress auf Erstlinien-Chemotherapie bei RAS-mutiertem PDAC und gutem Performance-Status. Resistenzen (RAS-Amplifikationen, MAPK-Downstream) werden relevant werden und Kombinationen erfordern.
3. HRS-4642 plus Chemotherapie ± Adebrelimab perioperativ bei resektablem KRAS-G12D-PDAC
Eine Phase-2-Studie (LBA85, ESMO 2026) untersuchte den KRAS-G12D-spezifischen Inhibitor HRS-4642 plus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (± Adebrelimab) als perioperative Therapie bei behandlungsnaiven Patienten mit resektablem KRAS-G12D-mutiertem Pankreaskarzinom. Die ORR lag bei 63 % (HRS-4642 + GnP) bzw. 87 % (plus Adebrelimab). Alle resezierten Patienten erreichten R0-Resektion; die MPR-Rate betrug 17 % in beiden Kohorten. Die 6-Monats-EFS lag bei 87 % bzw. 96 % (Daten noch unreif). OncoDaily / LBA85. Einordnung: Dies sind frühe, aber vielversprechende Daten zur Integration eines G12D-Inhibitors in die perioperative Strategie bei einer der häufigsten PDAC-Mutationen. Die hohen R0-Raten und die numerische Verbesserung durch Checkpoint-Inhibition deuten auf Potenzial für eine neoadjuvante Intensivierung. Die Ergebnisse sind vorläufig und bedürfen der Bestätigung in randomisierten Studien; die pathologische Response ist noch moderat. Für die Praxis bleibt die perioperative Chemotherapie Standard; G12D-Inhibitoren könnten künftig eine Rolle bei geeigneten Kandidaten spielen, sobald reifere Daten vorliegen.
4. Praktische Einordnung
ESMO 2026 markiert einen weiteren Schritt in der KRAS-Therapielandschaft: Bei Lungenkrebs (G12C) liefert Divarasib den ersten Head-to-Head-OS-Vorteil gegenüber den Erstgenerations-Inhibitoren; beim Pankreaskarzinom festigt Daraxonrasib die Position als Zweitlinien-Standard mit breiter RAS-Aktivität, während G12D-spezifische Ansätze (HRS-4642) in die perioperative Situation vorrücken. Einordnung: Für KRAS-G12C-NSCLC sollte nach Progress auf Standardtherapie eine Next-Generation-Option bevorzugt werden, sobald verfügbar. Beim PDAC ist Daraxonrasib nach Chemotherapie-Progress die evidenzbasierte Wahl. Kombinationen (mit IO, Chemotherapie oder anderen Pathway-Inhibitoren) und die Erstlinienentwicklung bleiben die nächsten kritischen Schritte. Die Resistenzmechanismen (Amplifikationen, Downstream-Mutationen) werden die Sequenzierung und Kombinationsstrategien bestimmen.