1. MATTERHORN: perioperatives Durvalumab plus FLOT
948 unbehandelte, resektable Magen- oder GEJ-Adenokarzinome Stadium II–IVa, 147 Zentren. Durvalumab plus FLOT versus Placebo plus FLOT, perioperativ, danach Durvalumab-Erhaltung. Ereignisfreies Überleben: Median nicht erreicht versus 32,8 Monate (HR 0,71). 24-Monats-EFS 67 % versus 59 %. Finale OS-Analyse in The Lancet (9. September): Sterberisiko −22 % (HR 0,78; p=0,021). 2-Jahres-OS 76 % versus 70 %, 3-Jahres-OS 69 % versus 62 %. Vorteil unabhängig vom PD-L1, deutlicher bei N+ (HR 0,73) als bei N0 (HR 1,01). pCR zuvor höher (rund 19 vs. 7 %). FDA: erstes perioperatives IO-Regime in dieser Indikation. AATS-Nachtrag 25. September: wer die adjuvante Phase vollständig erhält, hat die besten EFS-Landmarken. Einordnung: Für FLOT-fähige Resektabilität ist Durvalumab plus FLOT der neue Maßstab, nicht CROSS plus Nivolumab als Default beim Adenokarzinom des Magens/GEJ. ESOPEC hatte FLOT schon gegen CROSS gestellt; MATTERHORN legt IO obendrauf. PD-L1 muss nicht steuern. N0-Subgruppe ist unterpowert — nicht als Ausschluss missbrauchen. Wer FLOT nicht verträgt, bleibt bei anderen perioperativen Konzepten. Adjuvante 10 Zyklen Durvalumab sind logistisch schwer; Abbruch mindert den Nutzen, ersetzt aber nicht die Indikation.
2. HERIZON-GEA-01: Zanidatamab ± Tislelizumab statt Trastuzumab
914 unbehandelte HER2-positive (IHC3+ oder IHC2+/ISH+) fortgeschrittene GEA. Drei Arme: Trastuzumab plus Chemo versus Zanidatamab plus Chemo versus Zanidatamab plus Tislelizumab plus Chemo. Triplett: PFS 12,4 versus 8,1 Monate (HR 0,63), OS 26,4 versus 19,2 Monate (HR 0,72). Ansprechdauer 20,7 versus 8,3 Monate. Vorteil unabhängig vom PD-L1. Zanidatamab plus Chemo allein verbessert PFS ebenfalls; zweite Interimsanalyse zeigt auch dort OS-Signal. FDA 25. August: beide Regime Erstlinie, Triplett für IHC3+ und IHC2+/ISH+, Doublette für IHC3+. Durchfall häufig, Loperamid-Prophylaxe im Label-Denken. Quellen: FDA/ASCO, MSK, Update OncLive 25. September. Einordnung: Trastuzumab plus Chemo ± Pembrolizumab (KEYNOTE-811-Logik) bekommt einen bispezifischen HER2-Konkurrenten mit längstem bisherigem Phasen-3-OS in dieser Nische. HER2-Test (IHC/ISH, FDA-Test) vor jeder Erstlinie ist Pflicht. PD-L1 steuert das Triplett nicht. Diarrhö und Infusionsreaktionen bestimmen die Machbarkeit mehr als die Theorie. In DE zählt EMA; bis dahin ToGA/KEYNOTE-811-Standard, Zanidatamab über Import/Studie. Zweitlinie bleibt ADC-Territorium (T-DXd), nicht dasselbe Antikörper-Recycling.
3. CLARITY-Gastric01: CLDN18.2-ADC nach Vortherapie
Sonesitatug-Vedotin versus Therapiewahl in Zweit- und Folgelinie bei CLDN18.2-positiven Adenokarzinomen von Magen, GEJ oder Ösophagus (≥25 % der Zellen, jede Intensität). Rund 594 Patientinnen und Patienten, 175 Zentren, 19 Länder. Dualer primärer Endpunkt: signifikantes OS in ≥3.-Linie und ebenfalls OS-Gewinn in ≥2.-Linie. PFS per BICR tendierte zugunsten des ADC, erreichte unter Dual-Primary-Design keine Signifikanz. Orphan FDA/EU, Breakthrough in China. Volldaten stehen noch aus. OncLive. Einordnung: CLDN18.2 ist nach Zolbetuximab in der Erstlinie etabliert; ein MMAE-ADC in späteren Linien schließt die Lücke, wenn Antikörper plus Chemo schon gegeben wurden. Schwelle ≥25 % ist niedriger als manches Zolbetuximab-Kriterium — Pathologie muss denselben Clone und Cut-off kennen. MMAE heißt Neuropathie und Zytopenie, nicht Durchfall wie beim nackten Antikörper. Erstlinie mit diesem ADC läuft separat; nicht vorab kombinieren. Wer CLDN18.2 nie bestimmt hat, verschenkt die Sequenz.
4. TROP2 als Prognosemarker — noch kein Standard-ADC
In einer europäischen AEG/S-Kohorte war TROP2 in 86 % der Primarien und 81 % der Lymphknoten nachweisbar. Hohe Intensität hing mit kürzerem OS zusammen (70,9 vs. 54,2 vs. 39,5 Monate), mehr Lymphangiosis und höherem Grading. Primarius und Metastase korrelierten. Clin Transl Oncol 28:2959–2966. Parallel zeigte PANKU-Esophagus01 für das TROP2-ADC Iza-Bren versus Chemo bei vorbehandeltem Ösophagus-Setting OS 9,8 versus 7,2 Monate und PFS 4,2 versus 2,0 Monate (ASCO 2026 / Trillium). Einordnung: TROP2 ist häufig und prognostisch ungünstig — das erklärt Interesse an Sacituzumab-Govitecan-ähnlichen ADCs. Prognose ist nicht gleich Prädiktion: hohe Expression allein rechtfertigt noch kein Off-Label. Plattenepithel des Ösophagus und AEG/S nicht in einen Topf werfen. ILD-Risiko der Topoisomerase-ADCs bleibt die klinische Bremse.
5. Was die Sequenz jetzt steuert
Resektabel, FLOT-fähig: MATTERHORN. HER2-positiv metastasiert: Zanidatamab-basierte Erstlinie vor klassischem Trastuzumab, sobald verfügbar. HER2-negativ, CLDN18.2-positiv: Zolbetuximab-Chemo erst, ADC später. MSS/PD-L1-hoch: CheckMate-649-Logik bleibt die palliative Basis ohne HER2/CLDN. GEJ-Adenokarzinom: FLOT (± Durvalumab) vor CROSS, wenn Fitness reicht; CROSS plus adjuvantes Nivolumab eher Plattenepithel. Quelle zur Einordnung FLOT vs. CROSS: ESMO GI / Medical Tribune, DMW-Übersicht Huber/Möhler DMW 2026;151:995–1002. Einordnung: Drei Biomarker vor der ersten palliativen Infusion: HER2, CLDN18.2, PD-L1/MSI. Fehlt einer, wird die Zweitlinie geraten statt geplant.