Die Behandlung des Pankreaskarzinoms bleibt eine der größten Herausforderungen in der Onkologie. Gleichzeitig entwickeln sich bei neuroendokrinen Tumoren, in der Pankreaschirurgie und in der supportiven Therapie neue Ansätze. Mehrere aktuelle randomisierte Studien untersuchten medikamentöse Kombinationen, Radionuklidtherapien, operative Verfahren, lokale Behandlungen und unterstützende Maßnahmen.

Die Ergebnisse sind gemischt: Einige Studien zeigen einen deutlichen klinischen Nutzen, andere liefern interessante biologische Signale, ohne bereits eine neue Standardtherapie zu begründen. Wieder andere zeigen klar, welche Behandlungen nicht eingesetzt werden sollten.

1. COMPETE: ^177Lu-Edotreotid wirksamer als Everolimus

In der Phase-III-Studie COMPETE wurden 309 Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten und Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren behandelt. Verglichen wurden die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit ^177Lu-Edotreotid und Everolimus.

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 23,9 Monate unter ^177Lu-Edotreotid gegenüber 14,1 Monaten unter Everolimus. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen traten mit 18 Prozent ebenfalls deutlich seltener auf als unter Everolimus mit 40 Prozent. Die Ergebnisse sprechen für einen früheren Einsatz der Radionuklidtherapie bei geeigneten Patienten mit fortschreitenden GEP-NET.

2. PORTAL: Roboterassistierte Whipple-Operation ermöglicht schnellere Erholung

Die PORTAL-Studie verglich bei 268 Patienten die roboterassistierte mit der offenen Pankreatikoduodenektomie. Die funktionelle Erholung wurde nach der Roboteroperation im Durchschnitt etwa vier Tage früher erreicht. Auch der Krankenhausaufenthalt war mit 13 gegenüber 16 Tagen kürzer.

Die Operationszeit war allerdings länger und die Behandlungskosten lagen deutlich höher. Die Studie zeigt, dass die robotische Operation in erfahrenen Hochvolumenzentren mindestens ebenso sicher durchgeführt werden kann wie der offene Eingriff. Die Ergebnisse lassen sich jedoch nicht ohne Weiteres auf kleinere Kliniken oder weniger erfahrene Operateure übertragen.

3. OCLURANDOM: Radionuklidtherapie bei pankreatischen NET

In OCLURANDOM wurden 84 Patienten mit vorbehandelten, progredienten und metastasierten neuroendokrinen Tumoren des Pankreas randomisiert mit ^177Lu-Dotatate oder Sunitinib behandelt.

Nach zwölf Monaten waren 80,5 Prozent der Patienten unter ^177Lu-Dotatate progressionsfrei, verglichen mit 41,9 Prozent unter Sunitinib. Zusätzlich war die Lebensqualität unter der Radionuklidtherapie besser und schwere Nebenwirkungen waren seltener.

Zu beachten sind mögliche Spättoxizitäten. In der Radionuklidgruppe trat ein therapiebedingter Todesfall durch akute Leukämie auf. Insgesamt stärkt die Studie dennoch die Rolle der PRRT bei Somatostatinrezeptor-positiven pankreatischen NET.

4. Paricalcitol verändert das Tumormikromilieu – klinischer Nutzen noch unklar

In einer kleinen Studie mit 36 Patienten wurde der Vitamin-D-Rezeptor-Agonist Paricalcitol zusätzlich zu Gemcitabin und nab-Paclitaxel untersucht. Ziel war zunächst die Prüfung der Sicherheit und der biologischen Effekte im Tumorgewebe.

Paricalcitol beeinflusste offenbar das Tumormikromilieu: Die Zahl aktivierter Fibroblasten nahm ab, während mehr CD8-positive T-Zellen in der Nähe der Tumorzellen gefunden wurden. Die orale Gabe führte jedoch bei 42 Prozent der behandelten Patienten zu einer relevanten Hyperkalzämie.

Die Studie liefert interessante biologische Hinweise, ist aber zu klein, um Aussagen über progressionsfreies oder Gesamtüberleben zu erlauben. Paricalcitol ist daher weiterhin keine etablierte Therapie des Pankreaskarzinoms.

5. DRAGON-01: Intraperitoneales Paclitaxel beim Magenkarzinom

Obwohl es sich nicht um eine reine Pankreaskarzinomstudie handelt, ist die DRAGON-01-Studie aufgrund ihres regionalen Behandlungsansatzes interessant. Untersucht wurden Patienten mit Magenkarzinom und ausschließlich peritonealer Metastasierung.

Die zusätzliche intraperitoneale Gabe von Paclitaxel verbesserte das mediane Gesamtüberleben von 13,9 auf 19,4 Monate. Auch das progressionsfreie Überleben stieg von 7,2 auf 11,2 Monate, ohne dass schwere Nebenwirkungen wesentlich häufiger auftraten.

Die Ergebnisse sind klinisch relevant. Da die Studie jedoch ausschließlich in China durchgeführt wurde und S-1 nicht in allen Ländern gleichermaßen eingesetzt wird, muss die Übertragbarkeit auf europäische Behandlungsstandards noch geprüft werden.

6. SABER: Kein klarer Überlebensvorteil durch zusätzliche SBRT

Die SABER-Studie untersuchte bei lokal fortgeschrittenem, nicht operablem Pankreaskarzinom modifiziertes FOLFIRINOX mit oder ohne stereotaktische Bestrahlung. Aufgrund langsamer Rekrutierung wurde die Studie nach nur 37 statt der geplanten 92 Patienten beendet.

Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 14,0 Monaten mit SBRT und 11,7 Monaten ohne SBRT. Das Gesamtüberleben war mit 28,9 beziehungsweise 28,1 Monaten praktisch identisch. Die lokale Tumorkontrolle erschien nach Bestrahlung numerisch besser, statistisch belastbar war dieser Unterschied jedoch nicht.

Die Studie zeigt, dass SBRT zusätzlich zu FOLFIRINOX durchführbar ist. Ein gesicherter Überlebensvorteil wurde jedoch nicht nachgewiesen.

7. MISTRAL: Misteltherapie verbessert die Lebensqualität nicht

In der doppelblinden, placebokontrollierten MISTRAL-Studie erhielten 290 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zusätzlich zur Standardbehandlung entweder einen Mistel-Extrakt oder Placebo.

Weder bei der Lebensqualität noch beim Körpergewicht, bei der Inanspruchnahme supportiver Behandlungen oder bei den untersuchten Biomarkern zeigte sich ein relevanter Vorteil. Lediglich die Zahl der Eosinophilen nahm zu, ohne dass dies mit einem klinischen Effekt verbunden war.

Damit liefert die Studie keinen wissenschaftlichen Grund, eine Misteltherapie bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zur Verbesserung der Lebensqualität zu empfehlen.

8. Pankreasenzyme können einer Fettleber nach Whipple-Operation vorbeugen

Eine Post-hoc-Analyse einer randomisierten Studie untersuchte bei 94 Patienten, ob eine Pankreasenzymersatztherapie nach Pankreatikoduodenektomie das Risiko einer postoperativen Leberverfettung reduziert.

Nach einem Jahr trat eine hepatische Steatose bei 9,5 Prozent der Patienten mit Enzymtherapie auf, verglichen mit 23,1 Prozent unter Placebo. Besonders Patienten mit einem Gewichtsverlust von mehr als fünf Prozent schienen zu profitieren.

Obwohl es sich um eine nachträgliche Analyse mit relativ kleiner Patientenzahl handelt, unterstützt sie eine konsequente Diagnostik und Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach einer Whipple-Operation.

9. Elraglusib verlängert in Phase II das Überleben

Elraglusib ist ein Hemmer der Glykogensynthase-Kinase 3 beta. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde die Substanz zusätzlich zu Gemcitabin und nab-Paclitaxel in der Erstlinie des metastasierten duktalen Pankreaskarzinoms untersucht.

Das mediane Gesamtüberleben stieg von 7,2 auf 10,1 Monate. Das Sterberisiko wurde rechnerisch um 38 Prozent reduziert. Besonders auffällig war die Einjahresüberlebensrate: Sie betrug 44,1 Prozent unter Elraglusib gegenüber 22,3 Prozent in der Kontrollgruppe.

Die Kombination war allerdings toxischer. Neutropenien und Fatigue traten häufiger auf. Die Ergebnisse sind vielversprechend, stammen aber aus einer offenen Phase-II-Studie. Vor einer möglichen Zulassung müssen sie in einer größeren Phase-III-Studie bestätigt werden.

10. PRESTIGE: Wichtige Studie bei älteren operablen Patienten läuft noch

Die japanische PRESTIGE-Studie vergleicht bei älteren Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom eine neoadjuvante Therapie mit Gemcitabin plus nab-Paclitaxel mit Gemcitabin plus S-1.

Geplant sind 400 Patienten aus 28 Zentren. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben. Ergebnisse liegen noch nicht vor. Die Studie ist dennoch relevant, weil ältere Patienten in vielen klinischen Studien unterrepräsentiert sind und das optimale perioperative Behandlungskonzept für diese Gruppe nicht ausreichend geklärt ist.

11. NAPAN: S-1 ist keine bessere Alternative zu 5-FU

In der NAPAN-Studie wurden 120 Patienten nach einer gemcitabinbasierten Erstlinientherapie mit liposomalem Irinotecan plus S-1 oder mit liposomalem Irinotecan plus 5-FU und Folinsäure behandelt.

Das progressionsfreie Überleben betrug 2,2 Monate mit S-1 und 3,3 Monate mit 5-FU. Auch das mediane Gesamtüberleben war mit 6,0 gegenüber 9,1 Monaten numerisch ungünstiger.

Die Studie verfehlte damit ihr Ziel. S-1 verbessert die Wirksamkeit von liposomalem Irinotecan nicht und kann auf Grundlage dieser Ergebnisse nicht als überlegene Alternative zu 5-FU angesehen werden.

12. PELICAN: Radiofrequenzablation ohne Nutzen und mit mehr Nebenwirkungen

Die internationale PELICAN-Studie untersuchte bei 188 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht progredientem Pankreaskarzinom eine Radiofrequenzablation zusätzlich zur Chemotherapie.

Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht: Es lag bei 12,1 Monaten mit RFA und bei 11,6 Monaten mit alleiniger Chemotherapie. Auch das progressionsfreie Überleben wurde nicht verbessert. Schwere Nebenwirkungen traten dagegen mit 27 gegenüber 11 Prozent deutlich häufiger auf. Zusätzlich verschlechterte sich die Lebensqualität nach RFA klinisch relevant.

Die Ergebnisse sprechen klar gegen eine routinemäßige Radiofrequenzablation bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom.

13. Kortikosteroide, Appetit und Gewichtsverlust

Eine Post-hoc-Analyse der MISTRAL-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen einer längerfristigen Kortikosteroidtherapie, Appetit und Gewichtsverlauf bei 244 Patienten.

Patienten mit Kortikosteroiden berichteten über weniger Appetit und verloren im Verlauf mehr Gewicht. Allerdings hatten sie bereits einen schlechteren Allgemeinzustand, einen niedrigeren BMI und wahrscheinlich eine höhere Symptomlast.

Daraus lässt sich nicht schließen, dass Kortikosteroide den Gewichtsverlust direkt verursacht haben. Die Analyse zeigt vielmehr das Problem des sogenannten Confounding by indication: Besonders kranke Patienten erhalten häufiger Kortikosteroide. Für eine kurzfristige Behandlung von Übelkeit, Schmerzen oder Appetitlosigkeit können sie weiterhin sinnvoll sein. Eine längerfristige Anwendung sollte jedoch regelmäßig kritisch überprüft werden.

Fazit

Die deutlichsten positiven Signale zeigen die Radionuklidtherapien bei neuroendokrinen Tumoren, die Kombination aus Elraglusib, Gemcitabin und nab-Paclitaxel sowie die intraperitoneale Paclitaxeltherapie beim Magenkarzinom mit isolierter Peritonealkarzinose.

Auch in der Chirurgie und Supportivtherapie ergeben sich praktische Hinweise: Die robotische Pankreatikoduodenektomie kann in erfahrenen Zentren die Erholung beschleunigen, während eine konsequente Pankreasenzymtherapie möglicherweise langfristige metabolische Komplikationen reduziert.

Gleichzeitig liefern mehrere Studien klare negative Ergebnisse. Misteltherapie, Radiofrequenzablation und nal-IRI plus S-1 zeigten keinen klinischen Vorteil. Auch die zusätzliche stereotaktische Bestrahlung zu FOLFIRINOX konnte bislang keinen Überlebensgewinn belegen.

Gerade diese negativen Ergebnisse sind wichtig. Sie helfen, Patienten unnötige Belastungen, Nebenwirkungen und Kosten zu ersparen und die Behandlung auf Ansätze mit nachgewiesenem oder zumindest realistisch zu erwartendem Nutzen zu konzentrieren.

Wichtig: Alle Ansätze sind noch experimentell. Für eine Teilnahme an Studien sprechen Sie am besten mit Ihrem Onkologen oder schauen auf ClinicalTrials.gov. Auch können sie bei mir einen online Termin buchen und ich werde für Sie prüfen, welche Behandlungsmöglichkeiten für Ihre Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankung derzeit am besten geeignet sind.