Die moderne Medizin hat erhebliche Fortschritte in der Behandlung von Krebs gemacht, und eine der vielversprechendsten Entwicklungen ist die Immuntherapie. Insbesondere die Verwendung von Lymphozyten, um Tumorzellen anzugreifen, hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. In diesem Blog werfen wir einen genaueren Blick auf die neuesten Erkenntnisse und die Anwendung von Lymphozyten als lebende Medikamente zur Bekämpfung von Krebs.
Was sind Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs)?
Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) sind eine Art von Immunzellen, die aus dem Tumorgewebe eines Patienten isoliert werden. Diese Lymphozyten haben die Fähigkeit, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. Die Idee, TILs als Therapie zu verwenden, basiert auf der Beobachtung, dass sie in der Lage sind, Tumorzellen zu infiltrieren und zu zerstören.
Am 15. Februar 2024 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine neue Art der Immuntherapie, Lifileucel, als erste zelluläre Therapie für solide Tumore. Diese adoptive Zelltransfer (ACT)-Immuntherapie verwendet die TILs des Patienten, die aus einem entfernten, wachsenden Tumor isoliert und im Labor mithilfe von Interleukin-2 (IL-2), einem T-Zell-Wachstumsfaktor, vermehrt werden. Anschließend werden sie unter speziellen Bedingungen in denselben Patienten reinfundiert, wo sie die Tumorzellen angreifen. Diese TILs repräsentieren somit ein „lebendes Medikament“, das sich tausendfach vermehren kann, während es im Körper des krebskranken Patienten zirkuliert.
Der Weg zur Genehmigung
Die Fähigkeit von ACT unter Verwendung von TILs, die Regression von etabliertem Krebs zu verursachen, wurde erstmals 1986 bei Mäusen und 1988 beim Menschen berichtet. Der scheinbar lange 36-jährige Zeitraum von der Entdeckung bis zur Genehmigung für die weitverbreitete Anwendung ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen, einschließlich fortlaufender Änderungen zur Verbesserung der klinischen Ansprechraten und der Notwendigkeit, geeignete FDA-Richtlinien für die Herstellung von Zellen zu entwickeln und zu verfeinern.
Verbesserung der klinischen Ansprechraten
Im Laufe der Jahre wurden verschiedene Strategien entwickelt, um die Ansprechraten der Behandlung zu verbessern. Eine wichtige Verbesserung war die Verabreichung eines lymphodepletierenden Chemotherapieregimes unmittelbar vor der Zellinfusion, um endogene hemmende T-Zellen zu eliminieren, die die Aktivität der TILs einschränken. Studien an Maus-Tumormodellen zeigten, dass die Verabreichung von IL-2 nach der Zellinfusion das Überleben und Wachstum der übertragenen Zellen im Körper fördert. Daher wurde die IL-2-Verabreichung dem Behandlungsregime hinzugefügt.
Klinische Erfolge und Herausforderungen
In den Jahrzehnten nach der Beschreibung von ACT unter Verwendung von TILs berichteten zahlreiche Studien über positive klinische Ansprechraten bei Patienten mit refraktärem Melanom. In einer Serie von 192 Patienten mit metastasiertem Melanom, die TILs in der Chirurgischen Abteilung des National Cancer Institute vor der Verabreichung des Immun-Checkpoint-Inhibitors Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD1) erhielten, wurde eine objektive Ansprechrate bei 56% der Patienten induziert, darunter 25% mit vollständigen, dauerhaften Krebsrückgängen. Aufgrund der Fähigkeit der übertragenen Zellen, sich im Patienten zu vermehren, war bei 46 der 48 Patienten, die eine vollständige Regression erlebten, nur eine einzige Zellinfusion erforderlich, und mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von über 7 Jahren traten nur bei zwei der vollständigen Responder Rezidive auf.
Die Herstellung des TIL-Infusionsprodukts umfasst mehrere Schritte im Labor, beginnend mit der Dissektion eines oder mehrerer entfernter Tumorablagerungen in 2- bis 3-mm-Durchmesserfragmente, die dann gemeinsam in Gewebekulturflaschen in Wachstumsmedium mit hochdosiertem IL-2 gezüchtet werden. Die Lymphozyten im Tumorstroma extravasieren in das Medium und wachsen 10 bis 14 Tage lang, bevor sie mit einem anti-CD3-Monoklonalen Antikörper stimuliert werden, einem unspezifischen Wachstumsfaktor, der von einem Überschuss an bestrahlten normalen peripheren Lymphozyten präsentiert wird, um eine weitere Vermehrung der TILs für zusätzliche 10 bis 14 Tage zu ermöglichen. So sind 20 bis 28 Tage erforderlich, um die TILs herzustellen, die ein einzigartiges Medikament darstellen, das nur für den einzelnen Patienten geeignet ist.
Zukünftige Entwicklungen und Herausforderungen
Eine der größten Herausforderungen für die zukünftige Entwicklung der ACT-Immuntherapie mit TILs besteht darin, wirksame Therapien für Patienten mit metastasierten soliden epithelialen Krebsarten zu entwickeln, die durch keine verfügbare Behandlung geheilt werden können und die für 90% aller Krebstodesfälle verantwortlich sind. Derzeit verlängern systemische Medikamentenbehandlungen häufig das Leben von Patienten mit vielen Arten von metastasierten epithelialen Krebsarten erheblich, aber Heilungen sind äußerst selten. Die hohe Spezifität und Sensibilität des Immunsystems hat das Potenzial, die letzte Krebszelle zu kontrollieren, wie durch die vielen Patienten mit metastasiertem Melanom illustriert, die mehr als 20 Jahre nach der Behandlung mit IL-2 oder TILs am Leben und krankheitsfrei sind.
Melanom ist eine der wenigen Krebsarten, die reproduzierbar auf die unselektierte TIL-Therapie anspricht, wahrscheinlich teilweise aufgrund der erhöhten Häufigkeit potenziell immunogener Mutationen im Vergleich zu ihrer Häufigkeit in soliden epithelialen Krebsarten. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass über 70% aller epithelialen Krebsarten beim Menschen TILs hervorbringen können, die mit exprimierten Proteinen reagieren, die aus zufälligen somatischen Mutationen im autologen Krebs stammen. Die Häufigkeit der tumorreaktiven TILs innerhalb epithelialer Krebsarten ist jedoch gering (etwa eine pro tausend infiltrierende T-Zellen). Daher ist die Entwicklung von Methoden zur selektiven Vermehrung von TILs, die Krebsantigene erkennen, und zur Verringerung des Wachstums inaktiver Bystander-Zellen eine hohe Priorität.
Fazit
Die Verwendung von TILs als lebende Medikamente gegen Krebs hat das Potenzial, die Krebsbehandlung erheblich zu verändern. Trotz der Herausforderungen und hohen Kosten hat die Genehmigung dieser Therapie neue Wege eröffnet und das Interesse an weiteren Forschungen und Entwicklungen geweckt. Mit fortschreitender Forschung und verbesserten Herstellungsverfahren könnte diese innovative Behandlungsmethode für eine breitere Patientenpopulation zugänglich und wirksam werden, was einen bedeutenden Schritt im Kampf gegen Krebs darstellt.