Einführung
Seit über einem Jahrhundert suchen Mediziner nach Wegen, um überschüssiges Körperfett pharmakologisch zu reduzieren. Dank der jüngsten Fortschritte bei biochemisch entwickelten Agonisten für den Rezeptor des Glucagon-ähnlichen Peptids-1 (GLP-1) und deren Einsatz in GLP-1-basierten Polyagonisten hat sich die Lage endlich geändert. Diese Polyagonisten reduzieren das Körpergewicht durch komplementäre Pharmakologie, indem sie die Rezeptoren für Glucagon und/oder das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) einbeziehen.
Die Bedeutung von GLP-1-basierten Polyagonisten
Die fortschrittlichsten Formen der Polyagonisten, die auf Darmhormonen basieren, erzielen eine beispiellose Gewichtsreduktion von bis zu 20-30%, was eine pharmakologische Alternative zur bariatrischen Chirurgie bietet. Neben günstigen Effekten auf den Blutzuckerspiegel, Fettleber und Nierenerkrankungen bieten sie auch positive Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und das Fettgewebe. Diese neuen Interventionen sind daher äußerst vielversprechend für die Zukunft der Anti-Adipositas-Medikamente.
Herausforderungen bei der Adipositasbehandlung
Adipositas, gekennzeichnet durch übermäßiges Körperfett, stellt einen erheblichen Risikofaktor für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes (T2D), Dyslipidämie, kardiometabolischen Erkrankungen, Krebs und erhöhter Sterblichkeit dar. Sie verschärft auch Komplikationen bei Infektionskrankheiten, wie das Beispiel COVID-19 gezeigt hat. Zwischen 1975 und 2014 stiegen die weltweiten Adipositasraten von 105 Millionen auf 641 Millionen Erwachsene an (4% auf 13% der Gesamtbevölkerung).
Die Rolle der Hirn-Fett-Kommunikationsachse
Die Regulierung des Körpergewichts wird primär vom Gehirn und dem Fettgewebe orchestriert, die kontinuierlich Informationen über den energetischen Zustand des Körpers integrieren, um Nahrungsaufnahme, Sättigung und Energiebalance anzupassen. Wichtige Hormone, die in dieser Darm-Hirn-Fett-Kommunikationsachse eine Rolle spielen, sind unter anderem die Adipokine Leptin und Adiponectin, das Leberhormon Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), das Pankreashormon Glucagon sowie die gastrointestinalen Peptide Ghrelin, Peptid YY (PYY) und Cholecystokinin (CCK), zusätzlich zu den Inkretinen GLP-1 und GIP.
Fortschritte bei GLP-1R-Agonisten
Die Identifikation von GLP-1 als insulinotropes Hormon und die Demonstration, dass das Inkretin weit über seine Wirkung auf das Pankreas hinaus positive Effekte hat, haben großes Interesse geweckt, sein pharmakologisches Potenzial für die Behandlung von T2D und Adipositas zu erkunden. Verschiedene chemische Modifikationen haben die pharmakokinetischen Einschränkungen des nativen GLP-1 verbessert, um die Molekülstabilität zu erhöhen, die Plasmakonzentration zu steigern und die renale Clearance zu verzögern.
Zusammenfassung
Die neuesten Fortschritte bei GLP-1-basierten Polyagonisten bieten einen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung von Adipositas und damit verbundenen metabolischen Erkrankungen. Durch die Kombination von GLP-1 mit anderen Hormonen wie Glucagon und GIP wird eine größere Gewichtsreduktion und eine Verbesserung der kardiometabolischen Gesundheit erreicht, was eine wichtige Alternative zur bariatrischen Chirurgie darstellt. Diese Entwicklungen markieren einen bedeutenden Schritt nach vorne in der pharmakologischen Behandlung von Adipositas und bieten Hoffnung auf bessere Gesundheitsoutcomes für Betroffene weltweit.